四价流感疫苗与三价流感疫苗的区别在于所含抗原毒株的不同。四价流感疫苗引入了包括新变异毒株在内的4种抗原毒株，如A/H1N1、A/H3N2、B/Brisbane、B/Minnesota，而三价流感疫苗仅引入包括A/H1N1和A/H3N2以及一种B系毒株在内的3种抗原毒株，没有包含B/Brisbane和B/Minnesota这两种抗原毒株。
另外，四价流感疫苗主要为6个月以上儿童和成年人，三价流感疫苗则是专为6-35岁接种的。而且，四价流感疫苗接种一次可提供更长时间的保护，而三价流感疫苗接种一次可提供较短时间的保护。