糖尿病是慢性病，患者多为老年人，常伴发其他疾病，需要服用多种药物。而随着联合用药的种类和数量的增多，药物不良的相互作用发生机会增大，若不了解这些药物在降血糖方面的作用，则可能发生低血糖或血糖控制不佳，从而影响疾病的治疗。不能与降糖药同时使用的药物主要有如下几类：
1、降压药
β受体阻滞剂中非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔，一方面可和磺脲类竞争与血浆蛋白结合，增强后者的降血糖作用，另一方面，它会通过抑制交感神经兴奋而掩盖心悸、颤抖等低血糖症状，延误治疗。在临床上应用β受体阻滞剂尤其是普萘洛尔时要注意血糖情况。
ACEI抑制剂如卡托普利，可引起低血糖。其机理是增加了缓激肤而改善周围胰岛素作用。钙拮抗剂维拉帕米有抑制β细胞释放胰岛素的作用，可升高血糖，若使用过量可发生严重高血糖和代谢性酸中毒。
2、抗生素
如四环素、土霉素、庆大霉素等，这些药物与苯乙双胍(降糖灵)同时服用，可使患者的器官、组织和细胞不能进行正常的分解和利用，产生较多的乳酸，使病人发生乳酸性酸中毒。
3、酒精
酒精可以耗竭肝糖原储备，特别是在空腹情况下可干扰糖原异生。对使用胰岛素治疗的糖尿病患者，酒精可以加重胰岛素引起的低血糖，并延缓血糖的恢复。其原因可能是胰岛素降血糖时会伴随血清皮质醇、生长激素、加压素等激素的上升，而酒精抑制了这些激素的升高。糖尿病患者应尽量少用或不饮用酒精及含有酒精的药物、食物，更要避免空腹饮酒。
4、利尿药
如氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、呋塞米(速尿)、依他尼酸(利尿酸)等，都能抑制胰岛素β细胞分泌胰岛素，使甲苯磺丁脲无法发挥降糖作用，导致血糖升高，少数病人甚至会发生糖尿病性昏迷。
5、非甾体抗炎药
小剂量阿司匹林已被广泛应用来预防心血管病变。当大剂量应用于糖尿病患者时，有报道显示可以引起低血糖。关于阿司匹林对血糖的影响机制方面已有不少研究，观点不尽一致。与降糖药联用发生低血糖的非甾体抗炎药还有布洛芬、非那吡啶等。在临床上这些药物与磺脲类降糖药联用时应调整降糖药的剂量。
6、抗凝血药
如双香豆素、华法林可延长甲苯磺丁脲的半衰期，并抑止其代谢，导致患者出现高血糖症。
7、肾上腺素、去甲肾上腺素和儿茶酚胺
这三种药都能增加肝糖元的分解，可使患者血糖升高而减弱降糖药的作用。
8、抗菌药
环丙沙星是细胞色素P450酶抑制剂，格列苯脲通过该酶在肝脏代谢，因此两者合用时易发生相互作用而导致低血糖；氯霉素也是酶抑药物，通过与上述相同的机理与某些磺脲类降糖药发生相互作用，在合用时须调整降糖药剂量，否则可发生严重低血糖。磺胺类药物血浆蛋白结合率较高，可以与降糖药竞争血浆蛋白，提高磺脲类的血浆游离浓度，联用需注意低血糖的发生。
